Institut* für angewandte Humangenetik und Onkogenetik Professor Froster

Gastrointestinale Stromatumoren GIST


OMIM:606764 (GIST)
OMIM:173490 (PDGFRA)
OMIM:164920 (KIT)

Dipl.-Pharmazeut David Hövelmans

Klinik:
Gastrointestinale Stromatumore stellen die häufigsten, vom Bindegewebe des Magen/Darm-Traktes ausgehenden Tumore dar. Die diagnostischen Möglichkeiten erlauben erst seit kurzem eine präzise Diagnosestellung. Im Vorfeld ist die Bösartigkeit dieser Weichteiltumore oft ungeklärt. Das Durchschnittalter der Patienten liegt bei 55 bis 65 Jahren. Da sie kaum und nur in fortgeschrittenem Stadium unspezifische Symptome hervorrufen, werden GIST oft nur zufällig bei anderen Eingriffen entdeckt. Ihre dann bereits erreichte Größe wirkt sich meist nachteilig auf den Therapieverlauf aus, da in dieser Phase i.d.R. schon Metastasen in verschiedenen Organen zu finden sind. Diese Tochtergeschwüre sind aufgrund ihrer Organpräferenz (Leber, Lunge, Knochen) oftmals sogar gefährlicher.

Häufigkeit
Im deutschsprachigen Raum gibt es ca. 1500 - 2000 Neuerkrankungen pro Jahr (1 bis 3% der Tumore des Magen/Darm-Traktes insgesamt).

Genetik:
Ihren Ursprung nehmen GIST vermutlich in den Cajal-Zellen, den Schrittmacherzellen des Gastrointestinal-Traktes. Es kommt zu Mutationen in ein bis zwei Genen (KIT, PDGFRA) auf Chromosom 4 (Locus 4q12), die für membranständige Tyrosin-Kinasen (TK) codieren. Diese Rezeptor-Tyrosinkinasen phosphorylieren sich dadurch selbst, wodurch sich ihre Aktivität der Kontrolle endogener Liganden entzieht. Unkontrollierte Proliferation und sogar Angioneogenese sind die Folge.Diese sog. „gain of function“-Mutationen betreffen im KIT am häufigsten Exon 11; dieses Exon hat neben ausschlaggebender Bedeutung für die Prognose auch Einfluss auf die mögliche Dosierung eines Tyrosinkinase-Inhibitors. Die insgesamt recht vielfältigen Mutationen betreffen größtenteils den juxtamembranären Bereich des codierten Proteins. Im PDGFRA sind in den Exons 12 und 18 zahlreiche TK-aktivitätssteigernde Mutationen beschrieben.

Indikation:
  • Differentialdiagnose verschiedener Weichteil- bzw. Weichgewebstumore (Sarkome
  • Pharmakogenetische Fragestellung (Tyrosinkinase-Inhibitoren: Prognose, Dosisanpassung)

Diagnostik:
Amplifizierung (PCR) und Sequenzierung des KIT (Ex. 8, 9, 11, 13, 14, 15, 17) und des PDGFRA (Ex. 12, 18) erfassen 95% der bekannten, GIST-begünstigenden Mutationen.

Material: 2 ml EDTA-Vollblut bzw. DNA-Probe

Untersuchungszeit: ca. 1-2 Wochen

Literatur:
Reichardt et al. Gastroenterol. 2004 Apr;42(4):327-31
Sandberg et al. Cancer Genet Cytogenet 2002 Sep;137(2):156
Heinrich et al. Science 2003 Jan 31;299(5607):708-10
Rubin et al., Lancet 2007 May 19;369(9574):1731-41

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