Institut* für angewandte Humangenetik und Onkogenetik Professor Froster

Gendiagnostik

Pharmakogenetik

Univ.-Prof. Dr. med. habil. Ursula Froster
Dipl. Pharmakologin Magdalena Zimniak

Die Pharmakogenetik

Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass viele häufig verordnete Medikamente zum Teil erhebliche interindividuelle Unterschiede in ihrer therapeutischen Wirkung und ihren Nebenwirkungen aufweisen. Dies lässt sich nicht mit den bekannten Einflussfaktoren Alter, Körpergewicht, Nieren- oder Leberfunktion erklären. Unterschiedliche Menschen sprechen unterschiedlich auf dasselbe Medikament an. Manche Wirkstoffe führen bei einigen Patienten sogar zu schweren Schäden bis hin zum Tod. In den USA sterben jährlich ca. 100.000 Patienten an derartigen „Adverse Drug Reactions” (ADR). Die Unterschiede in der Reaktion auf ein Medikament haben oft genetische Ursachen. Damit beschäftigt sich die Pharmakogenetik.

Die Pharmakogenetik ist ein Teilgebiet der Pharmakologie und der Genetik. Sie beschäftigt sich mit unterschiedlichen Wirkungen von Medikamenten bei verschiedenen Patienten. Spezifische Variationen im Genom, Polymorphismen und seltenen genetischen Varianten ermöglichen es, die Effektivität der Wirkung und die Nebenwirkungen eines Medikamentes besser vorauszusagen. Eine pharmakogenetische Untersuchung hilft, die Medikamentendosierung individuell an den Genotyp des Patienten anzupassen und damit die Wirkung einer Therapie zu optimieren.
Medikamente werden durch Enzyme metabolisiert (verstoffwechselt). Eine Vielzahl von Medikamenten und ihre entsprechenden Abbausysteme sind heute bereits bekannt. Die schnelle Entwicklung neuer molekulargenetischer Techniken ermöglicht es, ein individuelles pharmakogenetisches Profil zu erstellen. Damit wird dem Arzt die Auswahl von Medikamenten erleichtert und die optimale Dosis für den einzelnen Patienten kann gefunden werden.

Die pharmakogenetisch-relevanten Phänotypen lassen sich auf gemeinsame Mechanismen zurückführen:

Tabelle 1. Einteilung der Metabolisierungs-Phänotypen nach Enzymaktivität:

Phänotyp Molekulares Mechanismus Abkürzung

Langsamer Metabolisierer Keine Enzymaktivität; Kein Wildtyp-Allel vorhanden
homozygote Mutation
engl.: PM
(poor metaboliser)
Intermediärer Metabolisierer Verminderte Enzymaktivität; Ein Wildtyp-Alle und ein mutantes Allel vorhanden
heterozygote Mutation
engl.: IM
(intermediate metaboliser)
Extensiver Metabolisierer Normale Enzymaktivität; Zwei Wildtyp-Allele vorhanden
normale Allelform
engl.: EM
(extensive metaboliser)
Ultraschneller Metabolisierer Sehr hohe Enzymaktivität Duplikation eines
Wildtyp-Allels
engl.: UM
(ultrafast metaboliser)


Pharmakogenetik - Individualisierte Dosierung - Individualisierte Medikation

Ziel der Dosisanpassung in der Arzneimitteltherapie ist es, den Bedarf einer Substanz an den Genotyp des Patienten anzupassen. Dabei spielt die genaue genetische Typisierung des Patienten eine entscheidende Rolle. Langsame Metabolisierer sind ca. 7% der deutschen Bevölkerung, während 3% der deutschen Bevölkerung ultraschnelle Metabolisierer sind. Die Folgen der in Tabelle (Tab. 1) dargestellten genetischen Variationen PM, UM, IM entsprechen den Unterschieden der Enzymaktivität. Eine erhöhte Enzymaktivität, wie beim ultraschnellen Metabolisierer, setzt die Wirkung der verabreichten Medikamente herab. Um einen erwünschten Therapieerfolg zu erzielen, muss also eine höhere Dosierung eines Medikamentes eingesetzt werden. Die verringerte Enzymfunktion beim PM (poormetaboliser) oder IM (intermediate metaboliser) führt zu einer Anreicherung der Wirkstoffe im Blut und damit zu einem erhöhtem Risiko von Nebenwirkungen, die in seltenen Fällen sogar zum Tode führen können (Abb.1).


Abbildung 1. Abhängigkeit der Dosis vom Genotyp
(Seringer und Kirchheiner 2008)

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